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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中央农村工作会议系列解读⑫发展生态低碳农业 以可持续理念建设农业强国******

　　作者：牛坤玉 中国农业科学院农业经济与发展研究所

　　中央农村工作会议指出，要“立足人多地少的资源禀赋、农耕文明的历史底蕴、人与自然和谐共生的时代要求”，“发展生态低碳农业，赓续农耕文明”。这一重要论述与党的二十大报告中对中国式现代化的阐释相呼应，是中国式现代化在农业领域的进一步具体和深化。它明确了中国特色的农业强国的内涵和具体路径，就是要汲取农耕文化中“天人合一、道法自然”的可持续发展理念，以减污降碳协同增效为抓手，促进农业发展方式从密集型和集约型向生态化和低碳化转变。

　　中国农耕文明延续千年，具有高度的可持续性。一百多年前，美国土壤物理学之父富兰克林·H·金创作了著名的《四千年农夫》，阐释了东方农业文明可持续发展的精髓。数千年来，中国的农业在支撑高密度人口的同时，维持了高度的可持续性，地力没有受到破坏，源于几千年以来中国农民对于农业本质的深刻理解、把握和传承。

　　在农业实践中，中国农民不断调整农作物与周边自然环境的关系，最大限度地利用水土资源来维持高强度的种植制度。探索了多种维持地力永续的方式，如自古以来就施行的豆科作物与其他作物轮作，将运河污泥、燃料灰烬、人畜粪便最大限度还田的养分循环利用模式，利用梯田作业防治水土流失，三塘串联的模式保存降雨和土壤肥力等。这些农业生产模式在维持农地最大产出的同时，将对农耕资源的保护发挥到了极致。

　　照搬西方的农业发展模式，中国农业的可持续发展遭受挑战。受到20世纪下半叶在全球掀起的农业绿色革命思潮的影响，中国在20世纪90年代加速了化学农业的进程。从1988年到1998年，中国化肥施用量在十年内连续上升了两个千万吨台阶，在粮食产量大幅增加的同时，也开启了农业种养分离的过程。化肥、农药替代了人畜粪便，机械替代了役畜，农业养分循环的闭环被打破，传承几千年的可持续农业体系在短短三十年间遭受前所未有的挑战。与西方发展低强度的农业系统不同，人多地少的资源禀赋，注定了中国农业需要通过高强度的作业方式，来支撑高密度的人口以及经济发展的需求。实践告诉我们，一味照搬西方的农业发展模式在中国行不通。

　　今年的中央农村工作会议首次强调要立足“农耕文明的历史底蕴”，“发展生态低碳农业，赓续农耕文明”，实则是对中国农业发展模式的一次反思和重构，为中国特色的农业可持续发展道路指明了方向。

　　从以往的发展“绿色农业”到今年提出的“生态低碳农业”，意味着农业可持续发展的内涵的进一步丰富。“绿色农业”的着力点在减污，而“生态农业”则意味着既要减少污染排放，还要维持农田生态系统的生物多样性。低碳则表示要减少与农业生产相关的温室气体排放，提高农业的气候韧性。可见“生态低碳农业”的提出是农业可持续发展的全面升级，也将为实现农业高质量发展注入新动能。

　　现代技术与传统农耕文明结合，重构可持续生态农业。中国农耕文明体系是在长期的人口资源压力下，经过长达4000多年的演化逐渐成熟起来的。传承农耕文明是摆脱对化学农药的路径依赖，实现农业可持续发展的根本途径。时至今日，中国农业也呈现出一些新特点和新问题，在城镇化、工业化背景下，中国农村非农化、兼业化程度不断提高，很难再回到那种传统的劳动密集型的生态农业模式。

　　现代的工程技术与传统的可持续发展理念相结合是农耕文明延续和传承的必然举措。一方面要继续探索和改进适应各地水土资源条件的间作轮作、生态复合种养以及种养循环的可持续发展模式。另一方面，要利用现代的科学技术改造传统农业，借助数字农业技术、生物工程技术大力开发有机肥制备、土壤改良、废弃物处理和利用、生物农药制造等新工艺，促进智能化控制系统与工程化设备的研发推广，发展资本密集型和技术密集型的种养循环模式。

　　增强政策间的协同性，促进农业发展的生态化和低碳化。减污、降碳、生态、保供协同推进，是未来农业政策体系面临的新挑战。应继续推动化肥农药减量减施等绿色低碳相协同的政策和技术的推广，加大对生态低碳的生产模式以及关键技术的研发力度。促进植树造林、牧场管理和湿地恢复等基于自然的解决路径的实施。增强农田生态系统的多样性保护，促进增产扩面工程与生态系统完整性保护的协同，发展适度规模农业，在修建大型农田水利设施以及高标准农田建设的过程中，应注重对水系、湿地等生态廊道的保护。制定以生物多样性指标为补偿标准的生态补偿计划。在消费端，通过减少损耗和浪费、促进食品废弃物回收利用推动农业系统的减排固碳。加大对气候适应型作物品种、农业生产模式以及技术的研发和推广力度。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）